Fabricant original d'alta puresa MT2

MT1 i MT2 pertanyen a la superfamília del receptor-acoblat de proteïnes G (GPCR). La seva estructura transmembrana consta de set -hèlixs, formant una típica topologia "serpentina". Quan la melatonina s'uneix al lloc ortoforme del seu receptor, desencadena un canvi conformacional, activant diferents isoformes de proteïna G: MT1 s'acobla principalment a la proteïna Gi/o, inhibint l'activitat de l'adenilat ciclasa (AC), reduint els nivells intracel·lulars d'AMPc i inhibint així la cascada de fosforilació de la proteïna cinasa A (PKA); MT2, d'altra banda, s'acobla tant a proteïnes Gi/o com a Gq, inhibint l'AMPc i activant la fosfolipasa C (PLC), promovent la producció d'IP3 i DAG i induint l'afluència d'ions calci. Aquesta "senyalització de doble-pista" fa que MT1 i MT2 siguin funcionalment complementaris-MT1 domini la "senyalització inhibidora", mentre que MT2 posseeix ambdues capacitats reguladores d'"inhibició + excitació".

Tot i que MT1 i MT2 comparteixen fins a un 60% d'homologia de la seqüència d'aminoàcids, les diferències clau en les seves regions transmembrana determinen la seva especificitat funcional. El tercer bucle intracel·lular de MT1 (ICL3) és ric en aminoàcids bàsics, el que fa que s'uneix més fàcilment a les proteïnes Gi/o; mentre que l'ICL3 de MT2 conté residus de cisteïna únics, que poden formar enllaços disulfur per estabilitzar les interaccions de proteïnes Gq. A més, l'extrem C-terminal de MT2 conté un cúmul de llocs de fosforilació, que poden ser fosforilats per la proteïna G-receptor cinasa acoblada (GRK), reclutant així la proteïna -arrestina i mediant l'endocitosi del receptor i la terminació del senyal. Aquestes "empremtes dactilars moleculars" estructurals donen lloc a diferències significatives entre MT1 i MT2 en la durada i la intensitat del senyal.

La funció bàsica de MT2 rau en el "canvi de fase", és a dir, ajustar la fase del ritme circadià. A la nit, la melatonina activa els receptors MT2, inhibint l'activitat d'activació de les neurones SCN i retardant l'"hora d'inici" del rellotge biològic, permetent que el cos s'adapti a un ritme tard-al-llet, tard-a-despertar; mentre que abans de l'alba, l'activació de MT2 avança la fase, ajudant el cos a adaptar-se a un patró d'hora-al llit-, d'hora-a-despertar. Aquest mecanisme de "canvi de fase" es basa en la inhibició de MT2 de l'AMPc i la regulació dels ions de calci: la disminució dels nivells d'AMPc redueix la fosforilació de la proteïna CREB, inhibint així la transcripció dels gens Per1/Per2; mentre que l'afluència d'ions calci activa la calmodulina cinasa (CaMK), promovent l'expressió del gen Cry, aconseguint finalment un "reinici de temps" del rellotge biològic.

Des d'una perspectiva evolutiva, la diferenciació funcional entre MT1 i MT2 està impulsada per la selecció positiva. El gen MT1 està molt conservat entre les espècies, principalment sotmès a una selecció purificadora, conservant la seva resposta basal a la melatonina; mentre que el gen MT2 presenta característiques de selecció positives significatives, amb freqüències de substitució d'aminoàcids més elevades a la seva regió transmembrana i bucle intracel·lular, cosa que suggereix un paper regulador més flexible en l'adaptació als canvis en el fotoperíode ambiental. Aquesta estratègia evolutiva de "conservadorisme + innovació" permet a MT1 i MT2 mantenir els seus ritmes basals alhora que s'enfronten a variacions clares i fosques a diferents latituds, proporcionant avantatges adaptatius a nivell molecular-per a la supervivència i la reproducció dels organismes.

En resum, MT1 i MT2 actuen com a "motors duals" en el sistema de ritme circadià. A través de la proteïna G-acoblada de "senyals de doble-pista", les diferències estructurals que formen "empremtes dactilars moleculars", els canvis de fase que proporcionen "calibració del temps" i la "selecció positiva" evolutiva, construeixen col·lectivament el mecanisme de la vida per percebre i respondre al temps. No només són objectius clau per a la regulació del son, sinó també "ponts moleculars" que connecten els senyals ambientals i el metabolisme cel·lular, oferint noves estratègies d'intervenció per al tractament de l'insomni, la depressió i la síndrome metabòlica.